Importanti contributi per la medicina clinica dalla ricerca biomedica basata sulla biologia umana e necessita’ di finanziare una ricerca biomedica in

PREMESSA

Negli ultimi anni, la ricerca biomedica preclinica sta vivendo una trasformazione verso approcci human-based, basati sulla biologia umana, per rispondere ai limiti dei modelli animali. Sebbene la sperimentazione animale abbia storicamente contribuito a importanti scoperte, si è progressivamente evidenziato che molti meccanismi patogenetici sono specie-specifici e non riproducibili nei modelli tradizionali (1). Questo rende necessario adottare metodologie più predittive, eticamente sostenibili e direttamente rilevanti per la Medicina clinica e la salute pubblica.

I principali limiti della ricerca basata su modelli animali riguardano:

1.    Limitato potere predittivo: i modelli animali spesso non riflettono i meccanismi patologici umani, soprattutto nei sistemi complessi (1).

2.    Scarsa riproducibilità: la variabilità genetica, epigenetica e metabolica tra specie compromette l’affidabilità dei risultati preclinici. Un’analisi pubblicata su Nature evidenzia che oltre il 70% degli scienziati non è riuscito a replicare i risultati dei colleghi (2).

3.    Traslazione clinica insufficiente: meno del 10% delle scoperte promettenti in preclinica viene effettivamente tradotto nella pratica clinica nei 20 anni successivi (3–5).

Queste criticità hanno stimolato lo sviluppo di Nuovi Approcci Metodologici (NAMs) più predittivi e pertinenti per l’uomo.

I NAMs integrano tecnologie avanzate per studiare la biologia umana in contesti fisiologicamente rilevanti, senza ricorrere a modelli animali. Tra questi:

·       Sistemi microfisiologici umani: organoidi, colture tridimensionali, organi-su-chip (10–15).

·       Modelli computazionali e in silico avanzati (10–15).

·       Intelligenza artificiale e analisi dei dati omici (14–16).

·       Tecnologie di imaging non invasive e biomarcatori dinamici (14–16).

Questi strumenti consentono di ottenere dati altamente predittivi, coerenti con la fisiologia umana, e di integrare informazioni provenienti da coorti, biobanche e registri clinici (18), abilitando strategie di prevenzione più mirate e una traslazione più efficace verso politiche sanitarie e ambientali in ottica One Health.

Il passaggio verso metodi human-based è supportato da politiche e strategie globali:

·       Unione Europea: roadmap verso la riduzione della sperimentazione animale (Direttiva 2010/63/EU, strategia “Choose Europe for Life Sciences”) con pubblicazione prevista entro il 2026 (19–21).

·       FDA (USA): roadmap per ridurre l’uso di animali nelle fasi precliniche, favorendo organi-su-chip, modelli in silico e organoidi (22–23).

·       NIH (USA): creazione dell’Office of Research Innovation, Validation and Application (ORIVA) e priorità a progetti human-based (24–25).

Queste iniziative sottolineano l’urgenza scientifica, etica e regolatoria di abbandonare progressivamente i modelli animali a favore di approcci  incruenti e più precisi basati sulla biologia umana.

Obiettivi della proposta

Alla luce di queste evidenze occorre istituire un finanziamento stabile( dell’ordine di 5 milioni di euro/anno) riguardante gli approcci human-based disponibili oggi nelle Università italiane e promuoverne la conoscenza e diffusione nei programmi di studio nelle facoltà scientifiche.

BIBLIOGRAFIA

1.Tsukamoto, T. (2016) Animal disease models for drug screening: the elephant in the room? Drug Discov. Today 21

2. Baker, M. 1500 scientists lift the lid on reproducibility. Nature 2016 26; 533 (7604): 452-4, doi 10.1038 / 533452°, 529–530.

3. Pound, P. and Bracken, MB . Is animal research sufficiently evidence based to be a cornerstone of biomedical research? BMJ 348, g3387(2014)

4. S.A. Waldman, A. Terzic. Clinical and Translational Science: from bench-bedside to global village. Clin Transl. Sci. 2010 Oct; 3 (5): 254-257. Doi: 10.1111/j1752-80622010.00227.x

5. D. G. Contopoulos-Ioannidis, E. Ntzani, JPA Ioannidis. Translation of highly promising basic science research into clinical applications. Am J Med 2003, Apr 15; 114( 6): 477-484

6. Marshall LJ, Bailey J, Cassotta M, Herrmann K, Pistollato F. Poor Translatability of Biomedical Research Using Animals - A Narrative Review. Alternatives to laboratory animals : ATLA. 7 marzo 2023;2611929231157756

7. Pound P, Ritskes-Hoitinga M. Is it possible to overcome issues of external validity in preclinical animal research? Why most animal models are bound to fail. Journal of translational medicine. 7 novembre 2018;16(1):304.

8. Pamies D, Hartung T. 21st Century Cell Culture for 21st Century Toxicology. Chem Res Toxicol. 2017;30(1):43–52.

9. Ewart L, Apostolou A, Briggs SA, Carman CV, Chaff JT, Heng AR, et al. Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology. Communications Medicine. 6 dicembre 2022;2(1):154.

10. Organ-on-Chip Recapitulates Thrombosis Induced by an anti-CD154 Monoclonal Antibody: Translational Potential of Advanced Microengineered Systems. Vol. 104. United States; 2018.

11. Hartung T. Predicting toxicity of chemicals: software beats animal testing. EFSA Journal. 2019;17(S1):e170710.

12. Ingber DE. Is it Time for Reviewer 3 to Request Human Organ Chip Experiments Instead of Animal Validation Studies? Advanced Science. 1 novembre 2020;7(22):2002030.

13. Herron TJ, Brüning-Richardson A, Gough JE, Miller AF, Pilkington GJ, Greenman J, et al. Alternatives to animal testing are the future — it’s time that journals, funders and scientists embrace them. Nature. ottobre 2025;646(8086):799–801.

14. Sheng C, Du W, Liang Y, Xu P, Ding Q, Chen X, et al. An integrated neuroimaging-omics approach for the gut-brain communication pathways in Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci [Internet]. 6 ottobre 2023 [citato 17 febbraio 2025];15. Disponibile su:

https://www.frontiersin.org/journals/aging-neuroscience/articles/10.3389/fnagi.2023.1211979/full

15. Senekowitsch S, Schick P, Abrahamsson B, Augustijns P, Gießmann T, Lennernäs H, et al. Application of In Vivo Imaging Techniques and Diagnostic Tools in Oral Drug Delivery Research. Pharmaceutics. aprile 2022;14(4):801.

16. Rong J, Liu Y. Advances in medical imaging techniques. BMC Methods. 1 agosto 2024;1(1):10.

17. Burt T, Vuong LT, Baker E, Young GC, McCartt AD, Bergstrom M, et al. Phase 0, including microdosing approaches: Applying the Three Rs and increasing the efficiency of human drug development. Alternatives to laboratory animals : ATLA. dicembre 2018;46(6):335–46.